Therapie der Multiplen Sklerose: Management der Nebenwirkungen (2024)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen der verschiedenen MS-Medikamente können im Einzelfall erheblich sein und den Patienten vital gefährden. Deshalb ist ihre Kenntnis nicht nur für Neurologen, sondern auch für die hausärztliche Versorgung essenziell. Ein Überblick.

Seit Einführung der Interferone Mitte der 1990er-Jahre ist es gelungen, eine Vielzahl immunmodulatorischer beziehungsweise immunsuppressiver verlaufsmodifizierender Therapien („disease-modifying therapies“, DMTs) für die schubförmig remittierende multiple Sklerose („relapsing-remitting MS“, RRMS) zu entwickeln. Sie zeigten in Studien positive Effekte auf klinische Endpunkte wie Schubratenreduktion und Behinderungsprogression. Insgesamt sind DMTs eine heterogene Gruppe unterschiedlicher Therapeutika, die rekombinante pegylierte und nichtpegylierte Interferon-β-Varianten, komplexe Peptidkombinationen, monoklonale Antikörper sowie sogenannte „small molecules“ umfassen. Jedoch besitzen die DMTs relevante Nebenwirkungsprofile, die es nötig machen, die Patienten umfassend aufzuklären.

Im Einzelfall können diese Nebenwirkungsprofile erheblich sein und den Patienten vital gefährden, weshalb Kenntnisse dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) essenziell sind für verschreibende Neurologen, jedoch auch für die hausärztliche Versorgung, da sie keineswegs nur neurologische Komplikationen umfassen. Entsprechend gilt es, die individuellen Therapieverläufe eng zu überwachen und den individuellen Nutzen der Therapie gegen die Risiken abzuwägen, so beispielsweise bei insuffizientem Ansprechen (fehlende ausreichende Schubratenreduktion oder Fortschreiten der Behinderung) eine medikamentöse Umstellung in Erwägung zu ziehen.

Die UAWs sind vielfältig und umfassen unter anderem dermatologische Veränderungen, Veränderungen der Schilddrüsenhomöostase und des Blutbildes sowie ophthalmologische, kardiovaskuläre, hepatische und gastroenterologische Komplikationen. Darüber hinaus wurde für einzelne Therapeutika eine mögliche Häufung neoplastischer Erkrankungen berichtet. Da alle Wirkstoffe das Immunsystem modulieren beziehungsweise mehr oder weniger selektiv supprimieren, sind in den vergangenen Jahren vor allem infektiöse Therapierisiken in den Vordergrund gerückt.

Allen voran ist hier die durch das JC-Polyomavirus (JCPyV, auch bekannt als JCV) verursachte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) zu nennen, die vor allem bei Natalizumab auftritt und zu großer Verunsicherung bei den entsprechend behandelten Patienten führte. Dies schließt auch Fälle mit ein, die nach Umstellung auf andere Therapeutika im Sinne einer sogenannten „carry over“-PML auftraten. Vor diesem Hintergrund ist es für den behandelnden Arzt von großer praktischer Relevanz, die therapieassoziierten Risiken zu kennen, den Patienten entsprechend zu beraten und adäquat überwachen zu können.

Insgesamt ist das Feld überaus dynamisch und verändert sich stetig. Der monoklonale Anti-IL2-Rezeptor-Antikörper Daclizumab beispielsweise wurde nach insgesamt 12 Fällen immunvermittelter Enzephalitis beziehungsweise Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis im März 2018 durch den Hersteller vom Markt zurückgezogen, nachdem durch die European Medicines Agency (EMA) ein Prüfverfahren eingeleitet worden war. Bereits zuvor war das Medikament in die Kritik geraten, da es neben den oben geschilderten Nebenwirkungen zu Fällen von Leberschädigung gekommen war. Dies unterstreicht einmal mehr, wie relevant es ist, als Arzt gut über die aktuellen Entwicklungen auf diesem Gebiet informiert zu sein.

Nachfolgend soll ein Überblick über die verschiedenen MS-Therapeutika, ihre Wirkmechanismen, ihre Nebenwirkungsprofile und das notwendige Therapiemonitoring gegeben werden. Hinsichtlich der in diesen Artikel integrierten Übersichtstabelle zum Therapiemonitoring (Tabelle/online) ist anzumerken, dass sie in Anlehnung an die aktuellen Leitlinien und KKNMS- und DMSG-Empfehlungen entstanden ist beziehungsweise sich an ihnen orientiert.

Interferon-Beta

Interferon-β kommt die Rolle des Pioniers der immunmodulatorischen Basistherapien zu. Mittlerweile sind zahlreiche Präparate verfügbar, die teils subkutan (Βetaferon^®, Rebif^®, Extavia^®, Plegridy^®) und teils intramuskulär (Avonex^®) verabreicht werden. Pharmakologisch unterscheidet man Interferon-β1a und 1b, die unterschiedlich hergestellt werden.

Der Wirkmechanismus der Interferone ist komplex und umfasst eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, eine Induktion von Apoptose autoreaktiver T-Zellen, die Induktion regulatorischer T-Zellen, eine Modulation der körpereigenen Zytokinproduktion sowie eine Hemmung der leukozytären Migration über die Blut-Hirn-Schranke (1). Die Hauptnebenwirkungen der Interferone sind grippeähnliche Symptome wie Abgeschlagenheit, Fieber, Arthralgien, Kopfschmerzen, Depressionen sowie bei subkutaner Applikation lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle.

Hinsichtlich einer möglichen Erhöhung des Malignitätsrisikos unter Interferontherapie haben mehrere Metaanalysen, die Daten von mehr als 400000 MS-Patienten und kumulativ 1000 Patientenjahren auswerten konnten, gezeigt, dass es im Vergleich zur Kontrollgruppe zu keiner erhöhten Inzidenz maligner Erkrankungen kommt (2, 3).

Zusammenfassend handelt es sich bei den Interferonen um die bestuntersuchten MS-Therapeutika, die trotz partieller Wirksamkeit aufgrund ihrer großen Sicherheit weiterhin eine große Rolle in der MS-Behandlung spielen.

Glatirameracetat

Glatirameracetat (Copolymer-1; Copaxone^®) ist ein subkutan appliziertes, seit 2001 in Europa zugelassenes Polypeptid, das in zufälliger Reihenfolge die Aminosäuren L-Alanin, L-Glutamin, L-Lysin und L-Tyrosin kombiniert. Sein Wirkmechanismus ist nicht genau geklärt, scheint jedoch auf einer Th2-Polarisation von CD4-positiven T-Zellen sowie einer Modulation der Aktivität Antigen präsentierender Zellen (APCs) zu beruhen (4).

Die Hauptnebenwirkung von Glatirameracetat sind lokale Hautreaktionen, die allerdings drastischer ausfallen als jene, die bei den Interferonen beobachtet werden, und sich sogar als Urtikaria oder Nekrosen manifestieren können. Insbesondere diesbezüglich steht neben der etablierten täglichen subkutanen Applikation von 20mg auch eine Präparatvariante zur Verfügung, die bei einer Dosis von 40mg lediglich 3-mal pro Woche appliziert werden muss. Neben diesen kutanen Nebenwirkungen kann es zu einem „Flushing“ (Hyperperfusion der Haut) kommen. Das Monitoring beinhaltet Blutbild- und Leberwertkontrollen sowie einen Schwangerschaftstest vor Therapiebeginn.

Basierend auf der GATE Study ist auch ein „generisches“ Glatirameracetat (Clift^®) in gleicher Dosierung und Applikationsfrequenz verfügbar (5).

Fingolimod

Fingolimod (FTY720; Gilenya^®), ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator und das erste orale MS-Therapeutikum, ist seit 2011 in der EU zugelassen. Mechanistisch wirkt es über eine Sequestrierung von Lymphozyten in den Lymphorganen, sodass diese Zellen nicht ins Blut austreten können, um sich am autoimmunen Angriff auf das ZNS im Rahmen der MS zu beteiligen.

Nach seiner Einnahme wird Fingolimod phosphoryliert und kann an die G-Protein-gekoppelten membranständigen Sphingosin-1-phosphat-(S1P-)Rezeptoren S1P1, S1P3, S1P4 und S1P5 binden. Nach Bindung von Fingolimod an die S1P1-Rezeptoren von T- und B-Lymphozyten werden die Rezeptoren internalisiert, sodass diese Zellen die Lymphknoten nicht mehr verlassen können und schließlich abgebaut werden (6). Interessanterweise werden S1P-Rezeptoren auch auf hirneigenen Zellen exprimiert. Es wird daher seit Längerem ein möglicher direkter Effekt von FTY720 auf verschiedene ZNS-Zellpopulationen untersucht (7).

Die Hauptnebenwirkungen von Fingolimod basieren auf der Tatsache, dass S1P-Rezeptoren ubiquitär im Körper exprimiert werden, so unter anderem auch am Herzen (8). Hier kann es zu Bradykardien und Bradyarrhythmien führen, weswegen bei Erstgabe eine 6-stündige EKG-Überwachung nötig und bei neu auftretenden kardialen Rhythmusstörungen eine weitere Überwachung erforderlich ist. Nach 3–4 Monaten Fingolimod-Therapie kommt es bei circa 0,7% der Behandelten zu einem Makulaödem. Deswegen ist nach dieser Behandlungsdauer insbesondere bei Risikogruppen routinemäßig eine ophthalmologische Verlaufskontrolle erforderlich.

Ferner kam es in den Zulassungsstudien bei schwangeren Patientinnen in 7,6% der Fälle zu teratogenen Effekten (9), weswegen während der Therapie eine orale Kontrazeption erfolgen sollte.

Daneben wurden unter Fingolimod-Therapie Einzelfälle opportunistischer Infektionen beobachtet, wie eine Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV), Herpesenzephalitis, Lepra oder zerebrale beziehungsweise kutane Kryptokokkose (10–12). Derzeit sind 15 Fälle einer PML unter Monotherapie mit Fingolimod bekannt, zusätzlich mehr als 17 sogenannte „carry over“-PML-Fälle bei Patienten, die zuvor mit Natalizumab behandelt worden waren.

Darüber hinaus sind Fälle lokaler Hauttumoren, Lymphome und Merkelzellkarzinome berichtet worden (13, 14). So sind insgesamt bislang 150 Fälle von Basalzellkarzinom (Basaliom) unter Fingolimodtherapie aufgetreten. Entsprechend ist vor Therapiebeginn sowie danach jährlich eine dermatologische Untersuchung indiziert. Patienten mit bekanntem Basaliom oder anderen neoplastischen Erkrankungen sollten nicht mit Fingolimod behandelt werden. Zusätzlich sind Einzelfälle eines hämophagozytischen Syndroms (HPS) bekannt. Hinsichtlich der durch den Wirkmechanismus bedingten regelhaft auftretenden Lymphopenie, die für gewöhnlich nach 2 Wochen ihren Tiefpunkt (Nadir) erreicht, muss in der EU bei einer bestätigten Zahl von weniger als 200/μl die Therapie beendet werden und kann erst wieder aufgenommen werden, wenn die Lymphozytenzahl auf über 600/μl angestiegen ist.

Dimethylfumarat

Obwohl der exakte Wirkmechanismus von Dimethylfumarat (Tecfidera^®) nicht bekannt ist, geht man davon aus, dass es unter anderem antioxidativ wirkt. Es erhöht die Expression von „nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2“ (Nrf2), eines Transkriptionsfaktors, der wiederum indirekt über die Aktivierung verschiedener antioxidativer Gene zu einer vermehrten Synthese von Glutathion führt – einem der wichtigsten Antioxidanzien im menschlichen Körper. Hierdurch wird das Ausmaß der bei der MS ablaufenden Entzündungsreaktion vermindert. Allerdings kommt es bei einigen Patienten auch zu einem Absinken der Lymphozyten mit relevanter Lymphopenie, sodass auch ein immunsuppressiver Effekt zum Tragen kommt.

Die Hauptnebenwirkungen der Dimethylfumarat-Therapie bestehen in gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, sowie einer Lymphopenie. Auch ein Einzelfall von eosinophilen Gastroenteritis wurde berichtet (15). Daneben kann es bei etwa 30% der Patienten zu einer im Verlauf rückläufigen Flushing-Symptomatik kommen.

Routinemäßig sollte unter der Therapie ein Monitoring der Leukozytenzahl im Abstand von 6–8 Wochen erfolgen. Bei einer für mehrere Monate anhaltenden Leukopenie von unter 3000/µl oder einer Grad-3-Lymphopenie von unter 500/µl (betrifft etwa 6% der Patienten) wird die Beendigung der Therapie obligat empfohlen, zumal die Dimethylfumarat-assoziierte PML, von der bisher mindestens 5 Fälle auftraten, auch bereits bei nur geringgradiger Lymphopenie beobachtet wurde (16).

Natalizumab

Natalizumab (Tysabri^®) ist ein intravenös applizierter humanisierter monoklonaler Anti-VLA4-(„very late antigen 4“-)Antikörper, der zur Eskalationstherapie der RRMS zugelassen ist. Der Wirkstoff hemmt den Übertritt von Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn. Mechanistisch blockiert er die alpha4-Untereinheit des VLA4 auf der Oberfläche von Lymphozyten, sodass dieses nicht mehr mit dem „vascular cell adhesion molecule1“ (VCAM1) auf der Oberfläche von Gefäßendothelzellen interagieren kann. Dadurch wird die Migration der Immunzellen ins Hirnparenchym verhindert.

Natalizumab zeigte sich als hocheffektiv bei RRMS, wo es die Anzahl der Krankheitsschübe und das Fortschreiten der klinischen Behinderung reduzierte (17, 18). Es wurde daher 2004 in den USA zugelassen. Jedoch kam es bereits Anfang 2005 bei 2 Patienten zu einer JC-Polyomavirus-(JCPyV/JCV-)vermittelten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Ein Patient starb, sodass der Hersteller das Medikament vom Markt zunächst zurückzog. Das JCV infiziert bevorzugt Oligodendrozyten, wodurch es zum Zelltod und zu einer massiven Demyelinisierung kommt.

Nach genaueren Studien zum PML-Risiko unter Natalizumabtherapie erfolgte 2006 die erneute Zulassung in den USA und der EU. Insgesamt sind bislang 781 PML-Fälle aufgetreten. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand beeinflussen die Behandlungsdauer, die Vorbehandlung mit Immunsuppressiva sowie das Ergebnis der JCV-Serologie (Präsenz von Anti-JCV-Antikörpern) das Risiko für die spätere Entwicklung einer PML.

Der JCV-Index-Wert als ein quantitatives Maß der Serologie erlaubt eine weitere Differenzierung bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten ohne vorherige Immunsuppression unter längerer Behandlung, wobei von einer relevanten Risikoerhöhung ab einem Wert von 0,9 auszugehen ist und eine regelmäßige Risikostratifizierung insbesondere ab dem zweiten Therapiejahr sinnvoll erscheint (19).

Die exakte Abschätzung des individuellen Risikos der Entwicklung einer PML ist nicht möglich, kann aber bei entsprechender Risikokonstellation bei über 1:100 liegen, wobei das PML-Risiko bei negativer JCV-Serologie als relevant geringer einzuschätzen ist. Seronegative und niedrig-positive Patienten sollten viertel- bis halbjährlich hinsichtlich einer möglichen Serokonversion beziehungsweise eines Indexanstiegs getestet werden. Neue Studien haben diesbezüglich gezeigt, dass mehr als 25% der anfangs negativ getesteten Patienten innerhalb von 4 Jahren serokonvertieren (20).

Neben PML sind unter Natalizumab auch Einzelfälle von HSV- und VZV-Enzephalitiden aufgetreten.

Teriflunomid

Bei Teriflunomid (Aubagio^®), das seit 2013 zur Behandlung der RRMS zugelassen ist, handelt es sich um den aktiven Metaboliten von Leflunomid, das bereits 1998 in den USA zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasisarthritis zugelassen worden war.

Teriflunomid hemmt schnell proliferierende Zellen (wie aktivierte Lymphozyten), die bei MS von entscheidender Bedeutung sind. Die Hauptnebenwirkungen sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Wegen möglicher Hepatotoxiztät und Lymphopenie sollten die Leberenzyme und die Lymphozytenzahl überwacht werden sollten.

Wichtig ist, dass Teriflunomid in der Schwangerschaft kontraindiziert ist, was auf tierexperimentellen Daten basiert, die eine starke Teratogenität nahelegten (21, 22). Hinreichende Daten beim Menschen gibt es diesbezüglich jedoch bislang nicht. So fanden sich in 83 analysierten Schwangerschaften keine eindeutigen Signale hinsichtlich Teratogenität (23). Gemäß den offiziellen Empfehlungen soll vor Therapiebeginn dennoch ein Schwangerschaftstest erfolgen und die Therapie bei Auftreten einer Schwangerschaft beendet werden. Bislang ist kein einziger Teriflunomid-assoziierter PML-Fall bekannt. Unter der Vorgängersubstanz Leflunomid sind hingegen 2 PML-Fälle bei rheumatoider Arthritis aufgetreten (24), wobei jedoch darauf hinzuweisen ist, dass ein Patient zusätzlich mit Rituximab behandelt worden war. Außerdem wurde von opportunistischen Infektionen wie Klebsiellensepsis, intestinaler Tuberkulose und gramnegativer Sepsis unter Therapie mit Teriflunomid berichtet (25).

Dies mag damit zusammenhängen, dass es unter Teriflunomid zu Lymphopenien kommen kann, weswegen im ersten Therapiehalbjahr alle 2 Monate ein Differenzialblutbild anzufertigen ist, danach im Abstand von 3 Monaten. Bei einer absoluten Lymphozytenzahl unter 200/μl muss Teriflunomid abgesetzt werden.

Darüber hinaus sollten die Leberenzyme in den ersten 6 Monaten der Therapie alle 2 Wochen bestimmt werden (danach alle 2 Monate), da aus den Zulassungsstudien bekannt ist, dass es bei circa 6% der behandelten Patienten zu Transaminasen-Erhöhungen von bis zum 3-Fachen des oberen Grenzwertes kommen kann. Sollte dies wiederholt der Fall sein, muss die Therapie abgebrochen werden. Bei geringeren Transaminasen-Erhöhungen sollte eine engere Überwachung erfolgen.

Alemtuzumab

Alemtuzumab wurde 2013 als Lemtrada^® für die Zielerkrankung RRMS zugelassen. Dieser erste humanisierte monoklonale Antikörper wird intravenös verabreicht und richtet sich gegen das lymphozytäre Oberflächenprotein CD52. Alemtuzumab führt durch antikörper- und komplementabhängige Zytolyse zu einer schnellen und nachhaltigen Entfernung CD52-positiver T- und B-Lymphozyten, die mit unterschiedlicher Kinetik repopulieren (26).

Zunächst kehren B-Zellen ins periphere Immunrepertoire zurück, die nach circa 3 Monaten ihr Ausgangsniveau erreichen, danach erst CD8- und CD4-positive T-Zellen, die selbst nach einem Jahr lediglich 50% ihrer Ausgangswerte erreichen (27). Trotz dieses massiven Eingriffs in das Immunsystem bleibt während der Therapie die Antwort der B- und T-Zellen bei bakteriellen und viralen Infektionen teilweise erhalten (28), was vermutlich damit zusammenhängt, dass die Lymphorgane selbst von Alemtuzumab nicht depletiert werden (29).

Natürliche Killerzellen (NK) und kutane dendritische Zellen exprimieren zudem kein CD52, sodass sie ausgespart bleiben. Einzelfälle opportunistischer Infektionen, wie pulmonale Nokardiose (30), aktive CMV-Infektion (31) und Listerien-Meningitis (32), wurden jedoch beobachtet.

Weitere Nebenwirkungen sind vor allem sekundäre Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (ca. 30% der Patienten), autoimmunbedingte Glomerulonephritiden und die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), weswegen regelmäßige Kontrollen des Blutbilds, der Retentions- und Schilddrüsenparameter empfohlen werden. Daneben sollten die Leberenzyme überwacht werden und vor Beginn der Therapie ein Schwangerschaftstest erfolgen.

Es kam bislang zu mindestens einem Fall von tödlich verlaufender PML, der allerdings bei einem Patienten auftrat, der zuvor mit Natalizumab behandelt worden war.

Ocrelizumab

Ocrelizumab (Ocrevus^®) ist ein gegen das Oberflächenprotein CD20 gerichteter intravenös verabreichter humanisierter monoklonaler Antikörper und kann als eine Weiterentwicklung des chimären Anti-CD20-Antikörpers Rituximab betrachtet werden. Ocrelizumab ist seit 2017 in den USA zur Behandlung der RRMS und der PPMS zugelassen, womit erstmals ein spezifisches Medikament gegen diesen MS-Subtyp zur Verfügung steht. Seine Wirksamkeit ist ein wichtiger Hinweis auf die Rolle der B-Lymphozyten bei MS.

Ursprünglich war Ocrelizumab als Medikament gegen rheumatoide Arthritis konzipiert worden, jedoch kam es zu mehreren Fällen opportunistischer Infektionen, sodass der Hersteller 2010 die Entwicklung in diese Richtung einstellte. Stattdessen zeigten Studien in RRMS (33) und PPMS (34), dass es bei beiden MS-Subtypen einen positiven Effekt auf die Schubrate beziehungsweise die Krankheitsprogression ausübt. Verständlicherweise wurde insbesondere die Wirksamkeit von Ocrelizumab bei PPMS, für die ansonsten aktuell keinerlei Therapie zur Verfügung steht, mit recht großem Enthusiasmus aufgenommen.

Allerdings muss kritisch bemerkt werden, dass der primäre Endpunkt der entsprechenden Studie nur mit einem niedrigen Signifikanzniveau (p <0,05) erreicht wurde. Darüber hinaus schloss die Studie nur Patienten zwischen 18 und 55 Jahren ein, bei denen die Gesamtdauer der Erkrankung relativ kurz ist. Eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Patienten mit langjährigen Krankheitsverläufen ist daher nur eingeschränkt möglich.

Obwohl es in den Studien zur Wirksamkeit bei MS zu keiner erhöhten Inzidenz opportunistischer Infektionen gekommen ist, sollte unter Ocrelizumab-Therapie auf klinische Infektzeichen wie Fieber, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Durchfall oder Cephalgien geachtet werden. Am häufigsten sind Infektionen des oberen und unteren respiratorischen Traktes zu verzeichnen. Es kam bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten zu einer erhöhten Inzidenz viraler Reaktivierungen latenter Hepatitis- und Herpesvirusinfektionen, weswegen hier besondere Vorsicht geboten ist.

Eine weitere häufige Nebenwirkung sind infusionsassoziierte Reaktionen (Typ-II-Hypersensibilitätsreaktion).

Ähnlich wie bei Alemtuzumab kam es auch unter Ocrelizumab-Therapie zu einem Fall einer „carry over“-PML, dem eine 3-jährige Therapie mit Natalizumab vorausgegangen war. Im Rahmen der Zulassungsstudien traten außerdem mehrere Fälle von Neoplasien auf (u. a. Mamma- und Basalzellkarzinom), deren Bewertung und Einordnung im Einzelfall derzeit durch die europäische Zulassungsbehörde erfolgt.

Es erscheint sinnvoll, in regelmäßigen Abständen das Blutbild und die Transaminasen zu kontrollieren. Letztlich müssen jedoch noch mehr Erfahrungswerte in der klinischen Routine gesammelt werden.

Mitoxantron

Mitoxantron (Ralenova^®) ist ein Anthracendionderivat, das ursprünglich als Chemotherapeutikum konzipiert war und für die Therapie verschiedener neoplastischer Erkrankungen wie dem metastasierten Mammakarzinom, der akuten myeloischen Leukämie (AML) und dem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) eingesetzt wird.

Es ist ein Typ-II-Topoisomeraseinhibitor, der die DNA-Synthese und -Reparatur hemmt, wodurch insbesondere proliferierende T- und B-Lymphozyten, wie man sie im Rahmen der MS findet, in ihrer Proliferation gehemmt beziehungsweise durch programmierten Zelltod zerstört werden. Mitoxantron ist seit 2003 in Deutschland zur Behandlung der PRMS („progressive relapsing MS“, progrediente Verlaufsform mit aufgelagerten Schüben) und der sekundär chronisch-progredienten MS („secondary progressive MS“, SPMS) zugelassen, obgleich das Evidenzniveau der Zulassungsstudien nicht mehr jenem von später zugelassenen MS-Therapeutika entspricht. Deswegen sind die Zulassungsindikationen in Europa variabel und werden teilweise kontrovers diskutiert.

Die Hauptnebenwirkungen sind Knochenmarksuppression und Kardiotoxizität (35). Zwecks Therapiemonitoring sollte daher vor jeder in 3-monatigen Abständen erfolgenden Gabe die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bestimmt werden. Da eine toxische Herzinsuffizienz auch nach Therapieende auftreten kann, sollte die LVEF auch danach jährlich über die Dauer von 5 Jahren überprüft werden.

Aufgrund der Knochenmarktoxizität kommt es circa 7–14 Tage nach jedem Mitoxantronzyklus zu einer vorrübergehenden Leukopenie; daher sollte das Blutbild einen Monat lang wöchentlich kontrolliert werden. Anhand des Nadirwertes sollte die Dosisanpassung des folgenden Therapiezyklus erfolgen.

Daneben sollte auf mögliche Paravasate geachtet werden, die zu Gewebsnekrosen führen können.

Eine weitere gravierende Nebenwirkung kann das Auftreten von Leukämien sein, weswegen die Indikation zur Mitoxantronbehandlung bei MS-Patienten eng gestellt werden sollte.

Cladribin

Cladribin (Mavenclad^®) ist ein Purinanalogon, das stukturähnlich zu dem Nukleosid und DNA-Bestandteil Adenosin ist. In erster Linie stört es die DNA- Synthese in Lymphozyten, wodurch es zu einer Suppression des Immunsystems kommt. Es wurde zuvor zur Behandlung der Haarzell-Leukämie eingesetzt, ist jedoch seit August 2017 auch als orales Therapeutikum zur Behandlung der RRMS zugelassen.

Die Therapiezyklen werden gewichtsadaptiert (3,5mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als eine Behandlungsphase von 1,75mg/kg pro Jahr) durchgeführt und gliedern sich in 2 Behandlungsphasen, die im Abstand von einem Jahr durchgeführt werden, wobei jede Phase aus 2 Behandlungswochen (4–5 aufeinanderfolgende Behandlungstage) besteht, die jeweils einen Monat auseinanderliegen.

Die Behandlung hat einen nachhaltigen depressiven Effekt auf Lymphozyten, der individuell bis zur zweiten Behandlungsphase nach einem Jahr nicht vollständig reversibel ist. Dies erklärt den nachhaltigen therapeutischen Effekt und die kurzen Behandlungszyklen – bedeutet aber wahrscheinlich auch einen länger anhaltenden und nicht reversiblen Eingriff in die Immunkompetenz des Patienten.

Cladribin blickt auf eine wechselvolle Geschichte zurück, da es bereits vor einigen Jahren als MS-Therapeutikum avisiert war. Im Jahre 2011 zog der Hersteller jedoch den Antrag auf eine Zulassung zurück, nachdem Bedenken geäußert wurden, dass es möglicherweise die Neoplasieinzidenz erhöhen könnte. Durch die Fortführung der Extensionsstudien und in einer Studie bei klinisch isoliertem Syndrom (KIS; erstes Schubereignis ohne formale Erfüllung der MS-Diagnosekriterien) konnten jedoch weitere Sicherheitsdaten erhoben werden, die keine Hinweise auf eine erhöhte Neoplasierate zeigten. Basierend auf diesen Daten erfolgte die Neuzulassung.

Dennoch ist Cladribin kontraindiziert bei Patienten mit aktiven Krebserkrankungen. Die Hauptnebenwirkungen bestehen in einer Lymphopenie, die bei 10% der behandelten Patienten auftritt und Infektionen (insbesondere Herpes zoster) begünstigt, weswegen immunkompromittierte Patienten Cladribin nicht einnehmen sollen. Vor jedem Behandlungsjahr muss eine HIV-Infektion, eine aktive Tuberkulose sowie eine aktive Hepatitis ausgeschlossen werden. Insbesondere bei einer Lymphopenie von <500/µl muss eine engmaschige Kontrolle bezüglich infektiöser Komplikationen erfolgen.

In anderen Indikationsbereichen (parenterale Gabe bei Haarzell-Leukämie bei multipler Vorbehandlung mit anderen Zytostatika) sind mehrere Fälle von PML berichtet worden, aus klinischen Studien bei Patienten mit multipler Sklerose ist jedoch derzeit kein PML-Fall bekannt. Aufgrund möglicher teratogener Effekte müssen Frauen und auch Männer während und 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine effektive (orale) Kontrazeption durchführen.

Cyclophosphamid und Azathioprin

Cyclophosphamid (Endoxan^®) und Azathioprin (Imurek^®) sind gut etablierte Immunsuppressiva, die die lymphozytäre Zellproliferation hemmen.

Cyclophosphamid wird seit Mitte der 1950er-Jahre vorwiegend als Chemotherapeutikum eingesetzt und findet in der Therapie der MS aufgrund seines umfangreichen Nebenwirkungsprofils bei bedrohlichen Krankheitsverläufen Verwendung. Formal liegt keine Zulassung für MS vor, und es wird derzeit off-label verwendet, da die Studienlage widersprüchlich ist. So zeigte sich in einer Studie aus dem Jahre 1993 (36) bei progredienter MS ein Effekt auf die Behinderungsprogression, der jedoch in einer groß angelegten kanadischen Studie nicht bestätigt werden konnte (37).

Als alkylierendes Zytostatikum führt es zu einer kovalenten Quervernetzung der DNA und damit zu einer Hemmung der Replikation und Transkription schnell proliferierender Zellpopulationen wie beispielsweise aktivierter T- und B-Lymphozyten. Einige Studien legen zudem einen für die MS vorteilhaften immunmodulatorischen Effekt nah, der über eine relative T-Zell-Verschiebung zugunsten der eher antiinflammatorisch agierenden Th2-Zellen vermittelt werden soll (38).

Die Hauptnebenwirkungen bestehen in einer Myelosuppression mit Leuko- und Neutropenie, einem erhöhten allgemeinen Infektionsrisiko (Pneumonien, hämorrhagische Zystitis), Kardio- und Hepatotoxizität, einer Störung der Spermatogenese und Ovulation sowie Alopezie. Vor Therapieinitiierung sollte ein umfangreiches Screening erfolgen, das EKG, Echokardiografie, Blutanalysen der Leber- und Nierenfunktion inklusive Hepatitisserologie, Urinstatus und Differenzialblutbild umfasst.

Als Chemotherapeutikum ist auch hier der vorherige Ausschluss einer aktiven Infektion sowie einer latenten Tuberkulose durchzuführen und es muss eine Aufklärung über eine effektive Kontrazeption erfolgen. Während der Therapie ist insbesondere auf eine mögliche Myelosuppression sowie eine Hepato- und Nephrotoxizität zu achten, was mittels initial wöchentlicher und im Verlauf monatlicher Kontrollen des Blutbildes, Retentions-, Leber- und Infektparameter sowie Urinkontrollen sichergestellt werden sollte. In regelmäßigen Abständen sollte zudem eine echokardiografische und urinzytologische Kontrolle durchgeführt werden. Cyclophosphamid wird nur noch selten als Eskalationstherapie eingesetzt.

Azathioprin wird als inaktives „Prodrug“ unter anderem zu den Antimetaboliten 6-Mercaptopurin und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol verstoffwechselt, die als Purin-Analoga einerseits zu einer Blockade der körpereigenen De-novo-Purinbiosynthese führen und andererseits während der DNA-Synthese als falsche Nukleotide eingebaut werden. Dies hat bei proliferativ hochaktiven Zellen einen Mangel von Purin-Nukleotiden zur Folge, woraus ein Funktionsverlust der synthetisierten DNA und damit der Zelltod resultiert.

Azathioprin wurde 2000 als MS-Therapeutikum zugelassen. Zu den Hauptnebenwirkungen zählen eine Leuko- und Lymphopenie mit einhergehenden viralen, mykotischen oder bakteriellen Infektionen sowie die Reaktivierung latenter Infektionen, insbesondere von VZV, sowie gutartige und bösartige Neubildungen (u. a. Non-Hodgkin-Lymphom, Zervixkarzinom, Vulvakarzinom). Vor Therapiebeginn sollten daher aktive oder latente Infektionen ausgeschlossen und der VZV-Antikörper-Status bestimmt werden, um gegebenenfalls eine passive oder aktive Immunisierung nachzuholen.

Während der Therapie sind der Verzicht auf Lebendimpfstoffe sowie die initial wöchentlichen und im Verlauf monatlichen Kontrollen des Differenzialblutbilds zu berücksichtigen, das nach Absetzen der Therapie bis zur Normalisierung des Blutbilds weiterhin kontrolliert werden sollte. Azathioprin wird selten nur als Reservepräparat eingesetzt.

Glukokortikosteroide

Die hochdosierte intravenöse Stoßtherapie mit Glukokortikosteroiden (GKS) gilt als Goldstandard des akuten MS-Schubs. Das häufig verwendete Methylprednisolon hat pleiotrope Effekte, die die Produktion zahlreicher inflammatorischer Mediatoren reduzieren und zu einer Inhibition der Aktivierung von T-Lymphozyten und der zellulären Immunreaktion führen. Außerdem beeinträchtigen GKS potenziell die Migration immunreaktiver Lymphozyten über eine Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke (39, 40).

Die Gabe von 1g Methylprednisolon i.v. über 3–5 Tage kann als etabliert angesehen werden, auch wenn die Datenlage zur optimalen Dauer und Dosis der Therapie derzeit unzureichend erscheint und rezente Metaanalysen eine Ebenbürtigkeit oraler und intravenöser Applikationsformen nahelegen (41).

Es muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass die aktuell in Deutschland maximal verfügbare Stärke von peroralem Methylprednisolon bei 40mg liegt, sodass eine Einnahme von 25 Tabletten pro Tag über 3–5 Tage nötig wäre, um eine der intravenösen Therapie äquivalente Dosis zu erreichen.

Die Hauptnebenwirkungen der GKS-Stoßtherapie bestehen in Hyperglykämie, hypertensiven Entgleisungen, Insomnie und psychotischen Episoden. Infektiologisch ist vorwiegend die Aktivierung latenter Infektionen mit VZV, HSV oder Tuberkulose von Relevanz.

Vor dem Hintergrund der GKS-induzierten verminderten Prostaglandin-Synthese kommt es zudem zu einer erhöhten Sekretion von Magensäure, was vermehrt zu gastrointestinalen Beschwerden bis hin zur Entwicklung gastraler Ulcera führen kann, weswegen parallel zu jeder Stoßtherapie eine gastroprotektive Therapie mittels Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) erfolgen muss.

Darüber hinaus ist aufgrund der transienten Leukozytose mit einem erhöhten Thromboserisiko zu rechnen, weshalb eine Thromboseprophylaxe empfohlen wird.

Plasmaseparation

Die Plasmaseparation wird aufgrund des mit ihrer Invasivität einhergehenden Risikos als zweite Wahl der akuten Schubtherapie bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die GKS-Therapie angewendet. Mit der Vorstellung, Autoantikörper, Immunkomplexe und Zytokine möglichst schnell aus dem Blutkreislauf herausfiltern zu können, erlangte die Plasmaseparation vor dem Hintergrund einiger positiver placebokontrollierter Studienergebnisse bei GKS-refraktären, entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen zunehmend Beachtung (42).

Die Risiken der Plasmaseparation hängen überwiegend mit der Anlage des zentralen Venenkatheters und des katheterassoziierten Infektionsrisikos zusammen. Daneben kann es zu arteriellen Hypotonien oder Unverträglichkeitsreaktionen im Rahmen von Frischplasmakonzentratgaben kommen.

Fazit

• Die wachsende Anzahl von MS-Therapeutika stellt Neurologen und insbesondere auch Hausärzte, die MS-Patienten versorgen, vor neue Herausforderungen hinsichtlich der facettenreichen Nebenwirkungen.
• Trotz verstärkter klinischer und grundlagenwissenschaftlicher Bemühungen stehen bislang keine serologischen, liquordiagnostischen oder radiologischen Marker zur Verfügung, die das individuelle therapeutische Ansprechen auf ein bestimmtes Präparat beim einzelnen Patienten verlässlich vorhersagen und somit eine maßgeschneiderte Therapie ermöglichen könnten. ▄

DOI: 10.3238/PersNeuro.2018.09.14.01

Priv.-Doz. Dr. med. David Kremer ¹

Moritz Förster ¹

Priv.-Doz. Dr. med. Clemens Warnke ²

Dr. med. Joachim Havla ³

Prof. Dr. med. Reinhard Hohlfeld ^3,4

Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung ¹

¹Klinik für Neurologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

²Klinik für Neurologie, Uniklinik Köln

³Institut für Klinische Neuroimmunologie,
Ludwig Maximilians Universität München,

⁴Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy)

Interessenkonflikt: PD Dr. Kremer erhielt Berater- und Vortragshonorare von der Firma Grifols sowie Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von Merck, GeNeuro und Servier. PD Dr. Warnke erhielt Beraterhonorare von Novartis und Biogen, Vortragshonorare von Novartis, Biogen, Bayer und Teva sowie Forschungsgelder und Kongressgebühren-/Reisekostenerstattungen von Novartis. Dr. Havla erhielt Beraterhonorare von Merck, Novartis und Genzyme sowie Vortragshonorare, Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von Merck, Novartis und Biogen. Prof. Hohlfeld erhielt Berater- und Vortragshonorare, Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von den Firmen Actelion, Bayer, Biogen, Sanofi-Genzyme, Medday, Merck-Serono, Novartis, Roche, Teva sowie Gelder für Forschungen und klinische Studien auf Drittmittelkonten und als Honorarverantwortlicher von Bayer, Biogen, Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Novartis und Teva. Prof. Hartung erhielt Beraterhonorare von Biogen Idec, Novartis, Teva, Merck Serono, GeNeuro. Herr Förster erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3718